妊娠期子宫中的血管发生和血管新生

妊娠期子宫中的血管发生和血管新生

陈秀荔，李瑞梅，张彦明^*

（西北农林科技大学动物科技学院，陕西杨陵 712100）

摘 要：足够的营养和子宫中丰富的血液循环是胎儿正常生长发育所必需的条件。通过血管舒张和新的血管发育，子宫脉管系统发生改变以适应胎儿需求的增加。近年来的研究证实，多种因素包括血管内皮生长因子、碱性成纤维生长因子及其受体参与血管发生的调节。文章主要介绍妊娠早期子宫和胎盘中血管发生和血管新生的机制及其影响因素。

关键词：子宫；血管内皮生长因子；碱性成纤维生长因子；血管发生；血管新生

胚胎植入是一系列的复杂过程，是妊娠中的重要环节，它与子宫内膜上皮和胚泡滋养层之间的黏附反应相一致。胚胎植入的标志之一是胚泡植入部位血管通透性显著的增加，这被认为是植入过程最早的必备条件之一^[1-2]。另外，子宫内膜的血管床发生显著扩展，靠近内膜上皮的基质局部出现蜕膜化，植入部位上皮细胞发生凋亡，这有利于滋养层细胞黏附并穿透下面的基膜及基质，这些过程伴随着子宫内膜的基质层血管生成和细胞外基质的重建。生殖周期中血管生成障碍或异常会导致多种生殖系统病变。可见，血管生成在雌性生殖中具有重要的作用。

1 血管新生和血管发生

新血管发育的调节机制对理解早期妊娠发育和肿瘤生物学至关重要。肿瘤侵入和肿瘤血管化与胚胎附植和胚胎发育有相似性^[3]。这两个不同的过程有2个共同的重要特征：①通过细胞外基质进行增殖、迁移和侵入；②有能力接近主要的微血管结构并且补充血液的供应。尽管有共性，但是还存在着不同点：①在妊娠期侵入和新生血管的形成是自我限制的，相比较，在肿瘤发生期出现无控制的肿瘤生长和血管生成。②附植的胚胎不但侵入母体血管而且形成自己特有的血管系统，然而肿瘤则不能。

血管系统发育经历2个不同的过程：①血管发生(vasculogenesis)指在胚胎发生过程中由多潜能间充质前体细胞分化为原始的血管网络^[4]；②血管生成(angiogenesis)指新的毛细血管从已经存在的血管处形成^[4-5]，血管生成贯穿于从胚胎发育到成年的整个生命过程^[5]。在血管发生中，内皮祖细胞?成血管细胞形成一个原始的血管网络。这个过程主要发生在胎儿发育期。血管发生由3个主要步骤组成，即原始祖细胞和成血管细胞的诱导\[主要由碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）诱导\]，原始细胞的聚集（主要由血管上皮生长因子/血管上皮生长因子受体系统调节的）及血管发生到血管生成的转变^[5]。血管生成是从以前存在的血管中形成新的血管。生理的血管生成发生在伤口和断裂面愈合处以及黄体的形成、子宫内膜的生长、胚胎附植和胎盘的形成过程中。相比较病理性的血管生成有这些病理现象，即肿瘤生长和转移，类风湿性关节炎，视网膜病和慢性炎症^[5]。

血管生成过程是由生长因子启动的，这些因子在启动和调节血管化的过程中起到重要的作用，血管分泌的因子与其抑制因子共同调节血管生成的^[6]。诱导血管生成的调节者有细胞因子\[血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF),bFGF，血管生成素(angiopoietins)，血管抑制素(angiostatin)和内皮抑制素(endostatin)\]、激素、细胞外基质组分（如层粘连蛋白和纤维连接素）和他们的受体（整合素α,v）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMPs）和组织抑制剂（tissue inhibit metalloproteinase,TIMPs）以及其他蛋白酶（尿激酶型和组织纤维溶酶原激活物uPA,tPA），其中最主要的是VEGF，bFGF，血管生成素，血管抑制素AS和内皮抑制素^[7-8]，这些生长因子增加血管的渗透性。通过特异性蛋白水解酶（胶原和纤维酶原激活物）刺激细胞外基质蛋白水解酶的降解，引起内皮细胞的增殖。这个过程是以内皮细胞的趋化性迁移和细胞外基质的侵入、血管腔的形成和内皮细胞功能性成熟为特征的。增殖和迁移的内皮细胞的血管表型是以血管黏附分子的表达为特征的，特别是整合素，它调节细胞黏附和基质的伸展，包括波形蛋白和纤维蛋白，并且确保细胞的幸存，高度黏附颉颃剂引起的整合素的封闭导致新血管化的有效抑制^[9]。

2 子宫和胎盘中的血管发生和血管生成

2.1 月经期或者动情期子宫的血管变化

在人和哺乳动物月经周期或动情周期子宫内膜血管发生和血管通透性变化，VEGF起着非常重要的作用^[10]。在VEGF参与下，血管通透性发生改变，使薄而高密度的子宫内膜转化为厚而高通透性的分泌性内膜。在人和哺乳动物月经周期或动情周期中，VEGF mRNA和蛋白在子宫内膜中都有表达^[11-12]。VEGF在增殖后期和黄体期表达量增加，这同血管发生和血管通透性变化相一致。VEGF在月经周期的增殖早期和分泌期表达增强，认为这种变化有利于内膜的生长和剥脱以及剥脱后的再生。在分泌期子宫内膜毛细血管密度增加，血管通透性增加，有利于胚胎的着床^[13]。此外，VEGF在人和哺乳动物月经周期或动情周期中对子宫内膜血管发生进行调控是以旁分泌方式实现的^[10-11]。体内外研究发现，雌二醇（estradiol,E₂）可以调节VEGF的表达，VEGF及其受体在子宫内膜中呈激素依赖的周期性表达，在子宫内膜血管发生及毛细血管渗透性改变过程中发挥非常重要的作用，同时它也参与子宫内膜的修复过程^[10-14]。

2.2 妊娠期子宫的血管变化

足够的营养和基本供应是胎儿正常发育所必需的。子宫血液供应的紊乱与围产期高的发病率和病死率有关，会导致流产、妊娠紊乱。新血管的生长和发育使子宫血管发生改变，进而满足胎儿的需要。血管发生是对组织要求的直接反应。它在生殖道中以及与妊娠有关的改变中起重要的作用。蜕膜化的子宫内膜和胎盘是血管生长因子的主要来源。这与子宫和胎儿要求血液供应增加有关，它的维管结构经历3个主要的适应性的改变，即血管舒张，渗透性增加及新血管的生长和发育^[15-16]。

(1) VEGF及其受体与血管生成。完整的血管生长并且围绕在合胞体滋养层周围，这些血管形成一个毛细血管网与合胞体滋养层连接，并且组成非常简单的血管系统供应胚胎发育。在母胎界面子宫的生长与血管的改变是同步的，主要是由基层的动脉供应的。VEGF在胚胎植入过程中参与子宫血管通透性的调节，介导子宫内膜血管变化和血管发生^[10]。VEGF有2个受体Flt-1和Flk-1，Flt-1 mRNA从小鼠妊娠第4天开始在基质中表达，随妊娠时间的推移，表达量逐渐增加。而Flt-1和Flk-1mRNA同时表达于第5天至第8天的系膜和对侧系膜侧的蜕膜层，但是在紧密围绕植入胚泡的无血管初级蜕膜化区域未见表达^[10]。虽然VEGF可调节植入期血管通透性的变化，但是VEGF的局部过量表达可以引起其受体的上调，导致局部血管通透性的增加和血管发生^[17]，造成肿瘤的形成。这为研究血管形成和肿瘤之间的关系提供了理论基础，并且为研究雌性生殖系统的血管生成提供了依据。Lawrence P等^[18]建立了妊娠期山羊的胎盘血管生成的模型，并用来对比其他动物的胎盘血管发生过程，进而研究其他早期阶段胎盘的血管发育，为进一步研究妊娠期子宫的血管变化提供了基础。

（2）激素与血管生成。子宫中的生理性改变是由激素和生长因子调节的，如常见的类固醇激素E₂和孕酮（progesterone,P₄）。主要强调的是由滋养层来源的一个因子，即人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)的调节作用，它与许多妊娠有关的改变及维持妊娠的改变有关。hCG对滋养层细胞具有刺激性的侵入作用，它直接促进血管生成的作用，体外用hCG处理后可以增加毛细血管的形成，hCG/LH受体在子宫内膜细胞中表达，这将支持假说hCG可能在血管生成中起关键的调节作用，并且在母性生殖道内对血管的功能起调节作用^[19]。蛋白激酶C（PKC）是在hCG诱导的管状结构形成中信号转导通路的一部分。

（3）bFGF及其他因素与血管生成。bFGF及其受体广泛分布于子宫内膜各种细胞中，其分布呈现出明显的阶段性变化。小鼠受精后4 d~5 d，bFGF及其受体在子宫内膜和腺上皮中呈阳性反应。随着胚泡植入的进行，bFGF及其受体在蜕膜细胞中的表达逐渐增加，至受精后8 d达高峰，结果提示bFGF可能是小鼠胚泡着床过程中的一个重要调节因子^[20]。除了VEGF和bFGF以外还有胰岛素样生长因子-Ⅱ（insulin-like growth factor，IGF-Ⅱ），它在细胞滋养层中也高度表达，促进子宫血管化，IGF-Ⅱ的这些作用是通过IGF-Ⅱ受体调节的，它主要在子宫肌层和子宫内膜的微血管结构中表达^[21]。

2.3 胎盘的血管发生和血管生成

胎盘的血管生长是在着床期开始的，并且在整个妊娠期持续发生。在这个阶段先形成原始绒毛，次级绒毛，三级绒毛，原始祖细胞或核样结构变得明显，随后会出现红细胞及不完全的毛细血管层，从已经存在的毛细血管中的末端形成新的血管芽，最后血管弯曲膨胀，形成窦状隙并且突出到滋养层，形成所谓的合胞体毛细血管膜，从一些血管芽可以看到，这可能由干细胞分化来的，后者有助于母胎间的营养和气体交换。胎盘是血管物质的主要来源，并且在调节胎盘的血管形成中起重要作用，在绒毛膜滋养层和绒毛膜基质的胎儿巨噬细胞中都有VEGF的表达，且在绒毛上皮细胞和细胞滋养层中表达两个受体Flt和Flk，暗示VEGF不但在血管形成中，而且在滋养层侵入中起作用。已在绒毛滋养层和大的主血管膜的介质中可以检测到VEGF家族的另一个成员胎盘生长因子（placental growth factor,PIGF）^[22]。 bFGF在绒毛滋养层中表达，并在绒毛组织外延的条件培养基中能检测到它的存在^[23]。胎盘铁蛋白（placental ferritin, PLF）和多血小板血浆（platelet-rich plasma, PRP）是滋养层细胞表达的多肽有关的两个催乳素，已经证实在哺乳动物中作为血管发生的一个有力的调节者，这些胎盘的蛋白质作用也已经在人上得到证实。Gescher D M等^[24]研究揭示母胎界面的另一个受体-配体对时，血管生成素-1在妊娠的前3个月的合胞体滋养层中表达，然而在胎儿和母体的子宫内膜中观察到Tie₂受体，揭示了胎儿和母体微血管结构的发育。另一个血管生成因子瘦素在胎盘和妊娠血清中表达并且妊娠期在血管发育中也起作用^[25-26]。

3 结语

血管生成是组织生长和发育的基础，是维持组织结构完整和功能的重要因素。关于雌性生殖系统中血管生成的研究是一个广阔的领域，已经在卵巢和子宫证实了一些与血管生成相关的因子，并且研究了它们在胎盘中的表达和定位。总之，进一步的深入研究这些因子对血管生成的作用，将有助于阐明生殖生理的机理，治疗多种生殖系统紊乱疾病或其他血管疾病。

参考文献（略）

收稿日期：2006-01-10

作者简介：陈秀荔(1977-)，女，内蒙古赤峰人，博士研究生，主要从事家畜生殖内分泌研究。*通讯作者